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    • 专利摘要:
    Die Erfindung betrifft eine stabile und geschmacksmaskierte pharmazeutische Dosierungsform, die poröse Apatit-Körner und ein in den Poren der Körner eingeschlossenes Arzneimittel umfasst, wobei die Körner eine Größe von 0,1 bis 1000 mum haben und die Poren der Körner eine Öffnung von 0,5 bis 300 nm aufweisen. Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der stabilen und geschmacksmaskierten pharmazeutischen Dosierungsform.
    公开号:DE102004012273A1
    申请号:DE102004012273
    申请日:2004-03-12
    公开日:2004-12-09
    发明作者:Chang-Yi Lin；Dean-Mo Jhubei City Liu；Yunn-Tzer Yuanshan Township Lu
    申请人:NANOTREND INO-TECH Inc；Nanotrend Ino Tech Inc；
    IPC主号:A23L1-00
    专利说明:
    [0001] Dievorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zum Einkapselneines instabilen Arzneimittels und/oder eines Arzneimittels miteinem unangenehmen Geschmack, und sie bezieht sich insbesondereauf die Verwendung von porösenApatit-Körnernzum Einkapseln bzw. Einschließeneines Arzneimittels in deren Poren.
    [0002] Esist bekannt, dass ein mit einem Arzneimittel beladener Calciumphosphat-Zement (CPC)-Block hergestellt werden kann durch Bildung einer CPC-Pastedurch Vermischen eines CPC-Pulvers mit einer wässrigen Verfestigungslösung zusammenmit einem Arzneimittel, das in Form eines Pulvers oder in Form einesin der LösunggelöstenMaterials vorliegen kann, und durch Formen und Verfestigen bzw.Erstarrenlassen der Paste zu einem Block. Der mit einem Arzneimittelbeladene CPC-Block wird dann in einen Patienten implantiert, beispielsweiseals ein Knochenimplantat oder als Knochenersatz, sodass das Arzneimittelin dem Körper desPatienten langsam aus dem Block freigesetzt wird. Alternativ kanndie Paste in einen Knochen-Hohlraum oder einen Knochen-Defekt einesPatienten injiziert werden, wobei dann in situ ein gehärteter Hydroxyapatit-Blockentsteht. Typische Beispiele dafürsind zu finden in US 5 525 148 ,WO 98/16209, WO 98/16168 und WO 00/15194.
    [0003] Inder pharmazeutischen Industrie besteht seit langem eine Nachfragenach einer stabilen und geschmacksmaskierten Dosierungsform für ein Arzneimittel,das unter Umgebungsbedingungen instabil ist und/oder einen unangenehmenGeschmack hat, sodass das Arzneimittel von Patienten oral eingenommen werdenkann und füreine erwünschteZeitspanne gelagert werden kann, ohne dass es im Wesentlichen seine Wirksamkeitverliert. Zu solchen Arzneimitteln gehören, um nur einige wenige zunennen, Ascorbinsäure,Aspirin, Zinkgluconat und Ibuprophen.
    [0004] Hauptzielder vorliegenden Erfindung ist es, eine stabile orale pharmazeutischeDosierungsform bereitzustellen. Ein weiteres Ziel der Erfindungist es, eine geschmacksmaskierte orale pharmazeutische Dosierungsformbereitzustellen. Noch ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin,ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsformanzugeben, die unter Umgebungsbedingungen stabil ist und/oder in derLage ist, einen unangenehmen Geschmack eines Arzneimittels zu maskieren.
    [0005] Umdie oben genannten Ziele der Erfindung zu erreichen, wird erfindungsgemäß ein Verfahrenvorgeschlagen, das umfasst das Mischen von Apatit-Pulvervorläufern, beispielsweiseeines Calciumquellen-Pulvers und eines Phosphatquellen-Pulvers,in einem inerten flüssigenMedium und das Granulieren der resultierenden Aufschlämmung, sodassdie resultierenden Grünkörner (rohenKörner)porös undim Wesentlichen frei von einer Apatitphase sind, und das Einleiteneiner Apatitphasen-Umwandlungsreaktion durch Zugabe von Wasser odereiner wässrigenLösungzu den Grünkörnern beigleichzeitigem Rührenoder Fluidisieren, sodass poröse Apatit-Körner aufCalciumphosphat-Basis(nachstehend als poröseApatit-Körnerbezeichnet) gebildet werden. Das Arzneimittel kann den porösen Apatit-Körnern entwederin Form eines inerten flüssigenMediums einverleibt werden, beispielsweise wenn das Arzneimittelin dem inerten flüssigenMedium löslichist, oder es kann ihm zusammen mit Wasser einverleibt werden, beispielsweisewenn das Arzneimittel in Wasser löslich ist. Ein direkter Wegzur Einarbeitung eines Arzneimittels in die porösen Apatit-Körner bestehtdarin, rohe (unbehandelte) poröseApatit-Körnermit einer Lösungdes Arzneimittels in Kontakt zu bringen und das Lösungsmittel ausder Lösungzu verdampfen. Es wird angenommen, dass praktisch das gesamte Arzneimittelin den Poren der porösenApatit-Körnereingeschlossen wird, was sich zeigt in einer langsamen Freigabeeines wasserlöslichenArzneimittels, das in den Apatit-Körnern eingeschlossen ist, ineiner Phosphat-gepufferten Lösung.
    [0006] 1 zeigt eine schematischeAnsicht eines Labor-Wirbelschicht-Reaktors für die Verwendung zum Granulierenund fürdie Durchführungder Umwandlungsreaktion in eine Apatitphase gemäß der vorliegenden Erfindung;
    [0007] 2 stellt ein SEM-Bild dar,das die Morphologie der Mikrokugel-Compositmaterialien aus porösen Apatit-Körnern undPoly(DL-milchsäure-co-glycolsäure) miteiner Größe mit einemDurchmesser von etwa 2 bis 5 μmzeigt;
    [0008] 3 zeigt Röntgenbeugungsdiagrammevon Carbonat-haltigem Apatit (cHA), der unterschiedliche Mengenan Carbonat in dem Bereich von 0 bis 30 Gew.-% enthält;
    [0009] 4 zeigt Fourier-Transformations-Infrarotspektrendes cHA, der unterschiedliche Carbonat-Mengen in dem Bereich von0 bis 40 Gew.-% enthält;und
    [0010] 5 stellt ein Diagramm dar,welches das Freigabeverhalten eines Modell-Arzneimittels (5 Gew.-% Fluorescein-Farbstoff)aus Pellets, die poröseApatit-Körnerenthalten, in eine Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung bei 37 °C zeigt.Eine anhaltende Freisetzung übereinen Zeitraum von 2 Monaten wurde bei Pellets, die 5 % PLGA enthielten,beobachtet; bei solchen, die jedoch keine Polymeren enthielten,wurde eine Freisetzung von etwa 20 Tagen beobachtet.
    [0011] Dievorliegende Erfindung betrifft eine stabile und/oder geschmacksmaskiertepharmazeutische Dosierungsfrom, die poröse Apatit-Körner und ein Arzneimittel umfasst,das in Poren dieser Körnereingeschlossen ist, wobei die Körnereine Größe von 0,1bis 1000 μm,vorzugsweise von 1 bis 300 μm,haben und die Poren der Körnereine Öffnungvon 0,5 bis 300 nm, vorzugsweise von 1 bis 200 nm, aufweisen.
    [0012] Vorzugsweisehaben die Körnereine spezifische Oberflächengröße von 32bis 58 m2/g.
    [0013] Vorzugsweiseliegt das in den porösenApatit-Körnerneingeschlosse Arzneimittel in einer Menge 0,1 bis 45 %, besondersbevorzugt von 1 bis 30 %, bezogen auf das Gewicht der Körner, vor.
    [0014] Vorzugsweiseumfasst die pharmazeutische Dosierungsform der Erfindung außerdem einwasserlöslichesPolymer, das in Poren der Körnerin einer Menge von 0,1 bis 10 %, bezogen auf das Gewicht der Körner, eingeschlossenist. Dieses wasserlöslichePolymer umfasst (ohne jedoch darauf beschränkt zu sein) Chitosan, Gelatine,Agar, Cellulose, Chitin, Stärke,Dextrin, Cyclodextrin, Polymilchsäure, Polyaminosäure, Polyethylenglycol,Polyacrylate, Hyaluronsäure,Polyvinylalkohol, Povidon und Mischungen davon. Vorzugsweise han delt essich bei dem wasserlöslichenPolymer um Cellulose, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol oder Povidon.
    [0015] DieApatit-Körnerweisen vorzugsweise ein Ca : P-Molverhältnis von 1,1 bis 2,1, insbesonderevon 1,3 bis 1,60, auf.
    [0016] Vorzugsweiseenthalten die Apatit-KörnerCarbonat in einer Menge von 0,1 bis 40 %, bezogen auf das Gewichtder Körner.
    [0017] Beidem Arzneimittel kann es sich handeln um ein Peptid, ein Protein,ein Enzym, DNA, RNA, ein Nahrungsergänzungsmittel, ein entzündungshemmendesArzneimittel, ein antibiotisches Arzneimittel, ein Antihistamin-Arzneimittel,ein antibakterielles Arzneimittel, ein Antifungi-Arzneimittel, einDekongestions-Arzneimittel, einAntidepressivum, ein antipsychotisches Arzneimittel, ein antiviralesArzneimittel, ein anti-onkolytisches Arzneimittel, einen Impfstoff,ein antiepileptisches Arzneimittel, ein Antiasthma-Arzneimittel,ein Antioxidans oder einen Kräuter-bzw. Pflanzenextrakt. Bei dem Arzneimittel handelt es sich, um nureinige wenige zu nennen, um Zinkgluconat, Kupfergluconat, Carbinoxzminmaleat,Dextromethorphanhydrobromid, Glycerylguajacolat, Pseudoephedrinhydrochlorid,Triprolidrinhydrochlorid, Acetaminophen, Aspirin, Ibuprophen, Dexibuprophenlysinat,Naproxen, Ketoprofen, Lactam, Chinolon, Macrolid oder Salze davon,Loperamid, Famotidin, Ranitidin, Cimetidin oder Salze davon, Ibersartan,Captopril, Lisinopril oder Salze davon, Nefzodon, Buspiron oderSalze davon, Chlorpheniramin, Astemizol, Pseudoephedrin, Medicon,Anpirin, Actirin, Nidolin, Ascorbinsäure, Hydrocortison, 5-Fluoruracil,Cis-platin, Paclitaxel, Ampicilin, Cefadroxil, Clindamycin, Neomycin,Nystatin, Polyphenol, Hydrochinon oder Retinal A. Vorzugsweise handeltes sich bei dem Arzneimittel um Zinkgluconat, Kupfergluconat, Aspirin,Ibuprophen oder Ascorbinsäure.
    [0018] Vorzugsweiseumfasst die erfindungsgemäße pharmazeutischeDosierungsform außerdemein biokompatibles Polymer und die porösen Apatit-Körner sind durchdas biokompatible Polymer gebunden zur Bildung eines mikrokugelförmigen Compositmaterialsmit einer Größe von 0,5bis 1000 μm.Das biokompatible Polymer liegt vorzugsweise in einer Menge von0,5 bis 30 %, bezogen auf das Gewicht der Körner, vor.
    [0019] Dasbiokompatible Polymer kann ausgewählt werden aus der Gruppe Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Poly(milchsäure-co-glycolsäure), Polyanhydrate,Polyethylenglycol, Polyethylenoxid, Polyacrylate, Polymethacrylate,Dextran, Polysaccharide, Hyaluronsäure und Mischungen davon. Unterihnen sind Polymilchsäure,Polyethylenglycol und Poly(milchsäure-co-glycolsäure) bevorzugt.
    [0020] Eingeeignetes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischenDosierungsform umfasst die folgenden Stufen: a)Mischen von Teilchen aus einer Calciumquelle und Teilchen aus einerPhosphatquelle in einem nicht-wässrigenflüssigenMedium und gegebenenfalls Mahlen der resultierenden Mischung, sodasseine Aufschlämmungmit einem Ca/P-Verhältnisvon 1,1 bis 2,1 erhalten wird, und Suspendieren der Teilchen darinmit einer Größe von 0,01bis 20 μm; b) Zugeben eines in dem nicht-wässrigen flüssigen Medium löslichenArzneimittels zu der Aufschlämmung; c) Granulieren der Aufschlämmung; d) Zugeben einer wässrigenLösungeines Arzneimittels oder einer Arzneimittel-freien wässrigenLösungzu den resultierenden Körnchenaus der Stufe (c); e) Rührenoder Fluidisieren der benetzten Körnchen, sodass poröse Apatit-Körner gebildet werden, wobei dasArzneimittel in Poren dieser Körnereingeschlossen wird, wobei die Körnereine Größe von 0,1bis 1000 μmhaben und die Poren der Körnereine Öffnungvon 0,5 bis 300 nm aufweisen, wobei die Stufe (b) weggelassenwerden kann, wenn die wässrigeLösungdes Arzneimittels in der Stufe (d) den in der Stufe (c) erhaltenenKörnchenzugesetzt wird.
    [0021] Vorzugsweiseumfasst die Stufe (a) außerdemdas Mischen von Teilchen aus einer Carbonatquelle zusammen mit denTeilchen aus einer Calciumquelle und aus einer Phosphatquelle ineiner Menge von 0,1 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewichtder Teilchen aus Calciumquelle und Phosphatquelle.
    [0022] Vorzugsweisewird das nicht-wässrigeflüssigeMedium in der Stufe (a) ausgewähltaus der Gruppe, die besteht aus Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Aceton,Methylethylketon, Toluol, Ethylacetat, Butylacetat und einer Mischungdavon.
    [0023] DiePhosphatquelle in der Stufe (a) wird vorzugsweise ausgewählt ausder Gruppe, die besteht aus Magnesiumphosphat, Monocalciumphosphatanhydrat,Dicalciumphosphatanhydrat, Tricalciumphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat,Natriumdihydrogenphosphat und einer Kombination davon.
    [0024] DieCalciumquelle in der Stufe (a) wird vorzugsweise ausgewählt ausder Gruppe, die besteht aus Calciumhydroxid, Calciumchlorid, Calciumcarbonatund einer Kombination davon.
    [0025] DieCarbonatquelle in der Stufe (a) wird vorzugsweise ausgewählt ausder Gruppe, die besteht aus Calciumbicarbonat oder Natriumbicarbonatoder Kaliumbicarbonat oder einer Kombination davon.
    [0026] DieMischung der Teilchen weist vorzugsweise ein Ca : P Molverhältnis von1,1 bis 2,1, besonders bevorzugte von 1,3 bis 1,60 auf.
    [0027] DasArzneimittel in der Stufe (b) und das Arzneimittel in der Stufe(d) liegen vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 45 %, bezogenauf das Gewicht der in der Stufe (e) gebildeten Körner, vor.
    [0028] DieGranulierung in der Stufe (c) umfasst vorzugsweise das Zerstäuben derAufschlämmungund das Trocknen das resultierenden Aerosols.
    [0029] DiewässrigeLösungdes Arzneimittels in der Stufe (d) wird vorzugsweise auf die inder Stufe (c) erhaltenen Körnchenaufgesprüht,währendgerührtoder fluidisiert wird.
    [0030] Diearzneimittelfreie wässrigeLösungin der Stufe (d) wird vorzugsweise auf die in der Stufe (c) erhaltenenKörnchenaufgesprüht,währendgerührtoder fluidisiert wird, wobei es sich bei der arzneimittelfreien wässrigenLösungum Wasser, um eine Phosphat-gepufferte wässrige Lösung (PBS) oder um eine HanK-Lösung handelt.
    [0031] Dasin der wässrigenLösungdes Arzneimittels enthaltene Wasser und die arzneimittelfreie wässrige Lösung inder Stufe (d) werden vorzugsweise den in der Stufe (c) erhaltenenKörnchenin einem Gewichtsverhältnisvon Wasser zu der Mischung der Körnchenvon 0,05 : 1 bis 0,30 : 1 zugesetzt.
    [0032] DiewässrigeLösungdes Arzneimittels und die arzneimittelfreie wässrige Lösung in der Stufe (d) enthaltenferner das oben genannte wasserlöslichePolymer in einer Menge von 0,1 bis 10 %, bezogen auf das Gewichtder Mischung der Teilchen.
    [0033] DieStufe (a) umfasst vorzugsweise außerdem das Mischen des obengenannten biokompatiblen Polymers mit den Teilchen in einer Mengevon 0,5 bis 30 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Teilchen indem nicht-wässrigenflüssigenMedium, wobei das biokompatible Polymer in dem nicht-wässrigenflüssigenMedium löslichist, sodass die in der Stufe (e) gebildeten porösen Apatit- Körnerdurch das biokompatible Polymer gebunden werden zur Bildung einesmikrokugelförmigenCompositmaterials mit einer Größe von 0,5bis 1000 μm.
    [0034] Daserfindungsgemäße Verfahrenumfasst vorzugsweise zusätzlich(f) das Trocknen der in der Stufe (e) erhaltenen porösen Apatit-Körner.
    [0035] DasArzneimittel in der Stufe (b) und das Arzneimittel in der Stufe(d) sind die gleichen wie die Arzneimittel, die in Verbindung mitder erfindungsgemäßen pharmazeutischenDosierungsform genannt sind. Ein wasserlösliches Arzneimittel ist geeignetfür denEinschluss in die porösenKörnerin Form einer wässrigenLösung,wie z.B. Zinkgluconat, Kupfergluconat, Zinksalze, Kupfersalz, Eisensalze,Ascorbinsäure,Peptid, Protein, Enzym, DNA, RNA, ein Nahrungsergänzungsmittel,ein entzündungshemmendesArzneimittel, ein antibiotisches Arzneimittel, ein Antihistamin-Arzneimittel,ein antibakterielles Arzneimittel, ein Antifungi-Arzneimittel, einDekongestations-Arzneimittel, ein Antidepressivum, ein antipsychotischesArzneimittel, ein antivirales Arzneimittel, ein anti-onkolytischesArzneimittel, ein Impfstoff, ein antiepileptisches Arzneimittel,ein Antiasthma-Arzneimittel, ein Antioxidans, wasserlösliche Vitamineoder ein Pflanzenextrakt bzw. Kräuterextrakt.Ein Arzneimittel, das in dem nicht-wässrigen flüssigen Medium in der Stufe(a) löslichist, kann mittels der Stufe (b) in den porösen Körnern eingeschlossen werden,wie z.B. Ibuprophen, Aspirin, ein Nahrungsergänzungsmittel, ein entzündungshemmendesArzneimittel, ein antibiotisches Arzneimittel, ein Antihistamin-Arzneimittel,ein antibakterielles Arzneimittel, ein Antifungi-Arzneimittel, einDekongestations-Arzneimittel, ein Antidepressivum, ein antipsychotischesArzneimittel, ein antivirales Arzneimittel, ein anti-onkolytischesArzneimittel, ein antiepileptisches Arzneimittel, ein Antiasthma-Arzneimittel,ein Antioxidans, öllösliche Vitamineoder ein Pflanzen- bzw.Kräuter-Extrakt.
    [0036] Einalternatives Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischenDosierungsform ähneltdem vorstehend beschriebenen Verfahren, jedoch mit der Ausnahme,dass das Arzneimittel nachträglichzugegeben wird.
    [0037] Beidiesem alternativen Verfahren werden rohe (unbehandelte) poröse Apatit-Körner gebildet durch Weglassender Stufe (b) und durch Zugabe der arzneimittelfreien wässrigenLösungin der Stufe (d) zu den in der Stufe (c) erhaltenen Körnchen;dann wird ein Arzneimittel in Form einer Lösung den rohen (unbehandelten) porösen Apatit-Körnern zugesetztund die Lösungwird getrocknet, sodass das Arzneimittel in den Poren der Körner eingeschlossenwird.
    [0038] Beieiner der bevorzugten Ausführungsformender vorliegenden Erfindung wird das entwickelte Verfahren durchgeführt in einemLabor-Wirbelschicht-Reaktor, wie er schematisch in der 1 dargestellt ist. Die Aufschlämmung wirdaus einem Tank 02 durch einen Düsenzerstäuber 01 in die Kammer 03 eingeführt, wobei dieTemperatur der Kammer 03 auf einen Bereich von 25 bis 60 °C eingestelltwird durch einen (mittels einer Heizeinrichtung 08) erhitztenLuftstrom (mittels eines Luftkompressors 07). Sofort nachder Entfernung des flüssigenMediums entstehen Pulver-Körnchen,die am Boden eines Kondensators 06 gesammelt werden. Die Luftwird aus dem oberen Abschnitt des Kondensators 06 abgelassen.Inzwischen werden die festen Körnchen inder Kammer 03 fluidisiert als Folge des durch den Luftverteiler 09 hindurchgeleitetenLuftstromes. Auf der Oberseite der Kammer 03 ist ein Filter 10 angeordnet,um das Austreten der Pulverkörnchenzu verhindern. Die Pulverkörnchenwerden im fluidisierten Zustand gehalten, bis sie getrocknet sind.
    [0039] DiePulverkörnchenhaben eine kugelförmigeGeometrie, wobei sie eine Größe in demBereich von 1 bis 300 μmoder besonders bevorzugt eine Größe in demBereich von 1 bis 100 μmim Durchmesser aufweisen. Nachdem die Pulverkörnchen gebildet worden sind,wird Wasser oder vorzugsweiss eine Phosphat-gepufferte Lösung (PBS)bei einem pH-Wert von 6,8 bis 10,5 aus dem Tank 04 durcheinen Düsenzerstäuber 05 zugeführt, umdie Pulverkörnchenin der Kammer 03 mit einer dünnen Schicht aus einem Wasserfilmzu überziehen,um die Pulverkörnchengleichförmigzu benetzen und um gleichzeitig eine Neutralisationsreaktion in jedemeinzelnen Pulverkörnchenauszulösen.Erfindungsgemäß liegtdas Gewichtsverhältnisvon Pulver zu Wasser in dem Be reich von 1 : 0,05 bis 1 : 0,35 oder,bei einer bevorzugten Ausführungsform,in dem Bereich von 1 : 0,05 bis 1 : 0,30. Eine solche bevorzugtverwendete Menge von Wasser oder PBS ist beträchtlich niedriger als diejenige,die in dem Stand der Technik beschrieben wird. Während des Wasser- oder PBS-Beschichtungsverfahrenswird die Kammer 03 bei Umgebungstemperatur gehalten unddie Pulverkörnchenwerden im fluidisierten Zustand gehalten.
    [0040] Nachder Einarbeitung von Wasser oder PBS kann die resultierende phasenreineApatit-Phase innerhalb von wenigen Minuten bis zu einigen Stundenerhalten werden, je nach Menge und pH-Wert des zugegebenen Wassersoder der zugegebenen PBS, und je nach Zusammensetzung des Apatit-Vorläufers. Eine schnellereNeutralisationsreaktion (Apatitphase-Umwandlungsreaktion) kann durchgeführt undvervollständigt werdenfür einPulver : Wasser-Gewichtsverhältnis vongrößer als1 : 0,18, wobei die Neutralisationsreaktion, die innerhalb der Pulverkörnchen abläuft, innerhalbvon 5 bis 10 min erzielt werden kann. Bei einem Wert des Verhältnissesvon weniger als 1 : 0,18 kann jedoch die Neutralisationsreaktionbis zu einigen Stunden aufrechterhalten werden. Der Grund ist der,dass dann, wenn das Wasser oder die PBS als einer der Reaktantenbei der Neutralisationsreaktion agiert, eine geringere Menge Wasseroder PBS zu einer niedrigeren Kinetik bei der Reaktion führen kann.Es wurde auch gefunden, dass es unerwünscht ist, dass die Zugabevon Wasser oder PBS größer istals dem Verhältnis1 : 0,35 entsprechend, da dann unerwünschte Phänomene, wie z.B. eine Pulveragglomeration,ein Zusammenbacken, eine geringere Festigkeit der resultierendenMikrokapseln, eine längereZeitdauer fürdie Wasserentfernungsstufe, auftreten können, wodurch das Herstellungsverfahrenweniger kosteneffektiv und zeitraubender wird.
    [0041] DerpH-Wert des Wassers oder der PBS liegt vorzugsweise in dem Bereichvon 7,0 bis 9,0, der näher beidem physiologischen Zustand liegt. Nachdem die Neutralisationsreaktionbeendet ist, wird der Luftstrom weiter erhitzt auf eine Temperaturvon 30 bis 40 °C,um zusätzlichesWasser zu entfernen, das als Nebenprodukt bei der Neutralisationsreaktioninnerhalb der Pulverkörnchen gebildetworden ist. Erfindungsgemäß liegt einebevorzugte Wasser-Konzentrationin den porösenApatit-Körnchenzwischen 0 und 10 Gew.-%, besonders bevorzugt in dem Bereich von0 bis b Gew.-% oder am meisten bevorzugt in dem Bereich von 0 bis2 Gew.-%, wobei das Wasser vorliegen kann als Folge der Oberflächen-Adsorptionaus der Luftfeuchtigkeit. Für empfindlicheArzneimittel ist eine minimale Menge Wasser oder vorzugsweise Wasserfreiheitgeeignet.
    [0042] Eineinzigartiger Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin,dass die Zeitdauer der Phasenumwandlung nach der Wasser- oder PBS-Zugabe stark verkürzt werdenkann, in der Regel auf 5 bis 10 min, wobei die oben genannten Pulverkörnchen,die erfindungsgemäß hergestelltworden sind, schnell gehärtetwerden können,verglichen mit in der Literatur beschriebenen ähnlichen Zementmaterialienauf Calciumphosphat-Basis, worin angegeben ist, dass eine Phasenumwandlungbis zur Aushärtung24 h oder noch längerdauert. Es ist wichtig, auf die schnelle Aushärtung der Calciumphosphat-Zusammensetzung hinzuweisen, wobeianzunehmen ist, dass das Arzneimittel oder aktive Agens an Ort undStelle einfriert als folge der Entwicklung einer nano-strukturiertenApatit-Phase. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt dieresultierende Porengröße, bestimmtnach dem BET-Verfahren,in einem Bereich von 0,5 bis 50 nm und die mittlere Porengröße beträgt 5,7 nm,was vermuten lässt,dass das Arzneimittel-Molekülwirksam und physikalisch fest in einem nanometrischen Raum eingeschlossenwerden kann. Diese nanometrischen Hohlräume, die sich in den porösen Apatit-Körnern entwickelt haben, haltenauf wirksame Weise die biologische und/oder therapeutische Aktivität der Arzneimittelnach der oralen oder intravenösenVerabreichung aufrecht.
    [0043] Gemäß einemAspekt der vorliegenden Erfindung wird ein mikrokugelförmiges Compositmaterialaus Apatit-Körnernund Polymer hergestellt. Gemäß eineranderen der bevorzugten Ausführungsformender vorliegenden Erfindung wird eine Aufschlämmung, die Monocalciumphosphatanhydratoder Dicalciumphos phat-Pulver, Natriumphosphat, Calciumhydroxid,Calciumbicarbonat und 12 Gew.-% Polymilchsäure (PLA) enthält, durchMahlen in einer Kugelmühlehergestellt. Das Ca/P-Verhältnisdes als Ausgangsmaterial verwendeten anorganischen Pulvers wirdbei 1,5 festgelegt. Die Mikrometer-Kugeln entstehen durch eine einfache Sprühtrocknung,wobei die resultierenden Körncheneine Größe in demBereich von 0,5 bis 1 000 μmim Durchmesser haben.
    [0044] Wiein der 2 dargestellten,entsteht ein phasenreines, wenig kristallines carbonathaltiges Calciumdefizit-Apatit(cHA) – Polymer-Compositmaterialerfolgreich nach 8-stündigerEinwirkung von Feuchtigkeit. Die Anwesenheit von Polymer führt zu einerstarken Bindung, um die mechanische und strukturelle Integrität der Körnchen während dernachfolgenden Handhabung aufrechtzuerhalten. Die anorganische Komponente weisteine Nanostruktur-Morphologie auf bei einer Korngröße unter100 nm, die chemisch und strukturell im Wesentlichen ähnlich istderjenigen des biologischen Apatits. Die Polymer-Komponente, dieauch biologisch abbaubar ist, simuliert den Gehalt an organischemMaterial in dem Knochengewebe bei Menschen und Wirbeltieren. DiePoren-Analyse derKörnchen,bestimmt unter Anwendung des BET-Verfahrens, zeigt eine Porengrößenverteilung,die überwiegendin dem Bereich von 1 bis 200 nm liegt. Das Mineralisierungsverfahren während derSynthese in einer feuchten Atmosphäre, d.h. in Wasserdampf, kannals Ergebnis der Wechselwirkung zwischen der als Ausgangsmaterialverwendeten anorganischen Pulvermischung, die in diesem Beispieleingesetzt wird, grob wie folgt dargestellt werden: (3-a) Ca(HPO4)2 + a CaHPO4 + (6-b)Ca(OH)2 + b Ca(HCO3)2 + c NaH2PO4 → Ca9(PO4)5-x-y(HPO4)x(CO3)y(OH)1-y/3 worin a einenWert in dem Bereich von 0 bis 1,6, b einen Wert in dem Bereich von0 bis 6 und c einen Wert in dem Bereich von 0,1 bis 0,4 haben. DieCarbonationen könnendurch OH- oder PO4-Gruppen oder durch beide indem Apatit-Gitterersetzt werden, was im Falle der vorliegenden Zusammensetzung zueinem carbonathaltigen Apatit vom AB-Typ führt.
    [0045] Erfindungsgemäß wird eineZusammensetzung geschaffen zur Bildung von cHA mit einer kontrollierbarenCarbonat-Konzentration in dem Bereich von 0 bis 40 Gew.-%. Der cHAweist eine phasenreine und wenig kristalline Struktur auf, was sichin einer Röntgenbeugungs-Analysezeigt (XRD, 3), während keine restlichenVerunreinigungsphasen, wie z.B. Carbonat- oder Calciumphosphat-Vorläufer, beider XRD-Auflösungnachweisbar waren. Die Fourier-Transformations-Infrarotspektralanalyse(FTIR, 4) zeigt zweiAbsorptionsbanden bei 562 cm-1 und 600 cm-1 zusammen mit einer breiten Bande in demBereich von 1 100 bis 1 000 cm-1, was aufeine typische Apatit-Struktur hinweist. Banden bei 871 cm-1 und 1430 cm-1 weisenauf die Anwesenheit von CO3-Gruppen in derApatit-Struktur hin. Beide CO3-Banden lassenvermuten, dass der erhaltene Apatit in dieser Zusammensetzung eincarbonathaltiger Apatit vom AB-Typ ist. Die Zunahme der Carbonat-Konzentrationzeigt, dass eine ausreichende Menge Carbonationen dem Apatit-Gittereinverleibt worden sind.
    [0046] Durcheine geeignete Einstellung des Carbonat-Gehaltes von einer niedrigenKonzentration (die in einer physikalischen Umgebung weniger gutresorbierbar ist) bis zu einer hohen Konzentration (die leicht resorbierbarist), kann das Auflösungsverhaltendes fertigen cHA fürdie anwendungsorientierte Anpassung an Kundenwünsche fein abgestimmt werden.Erfindungsgemäß wird Dicalciumphosphat(DCP), CaHPO4, durch ein einfache Copräzipitationsverfahrensynthetisiert. Eine Kombination von handelsüblichem Calciumhydroxid und Monocalciumphosphatmonohydratoder Ammoniumhydrogenphosphat oder Phosphorsäure erlaubt die Synthese vonDCP-Teilchen im Nanometer-Bereich, indem man zuerst eine geringeMenge von beispielsweise 0,1 bis 10 Gew.-% oder besonders bevorzugtvon 0,5 bis 5 Gew.-% wasserlöslichenTensiden, die Citronensäure und/oderPolyacrylsäureumfassen, zu einer wässrigenCalciumhydroxid-Lösungzugibt. Die feinen Dicalciumphosphat-Kristalle fallen sofort aus,wenn eine saure Phosphat-Lösungdurch Titration zugegeben wird. Die Präzipitate werden direkt nachBeendigung der Titration durch ein Filterpapier abgetrennt. ZurEntfernung des Tensids wird der abfiltrierte Pulverkuchen mehrmalsmit großenMengen destilliertem Wasser gespült,woran sich eine Ofentrocknung bei einer Temperatur von 150 bis 180 °C anschließt. Dieresultierenden Pulver, die ein Beugungsdiagramm zeigen, das genaudas gleiche ist wie das DCP-Pulver, das auf der Joint Committee PowderDiffraction Standard-Karteangegeben ist, zeigt eine einheitliche Modell-Teilchengrößenvertilungmit einer durchschnittlichen Teilchengröße zwischen 0,02 und 2 μm, je nachKonzentration des verwendeten Tensids.
    [0047] Dieanderen anorganischen Ingredientien, wie z.B. Monocalciumphosphatanhydrat,Natriumphoshat, Calciumhydroxid, Calciumbicarbonat oder Natriumbicarbonat,werden so verwendet, wie sie im Handel erhältlich sind. Zur Verkleinerungder Teilchen bis auf eine Teilchengröße in dem Bereich von 0,01bis 20 μm,vorzugsweise von 0,05 bis 2 μmund besonders bevorzugt von 0,05 bis 1 μm, wird ein starkes Mahlen durchgeführt unterVerwendung, ohne dass die Erfindung darauf begrenzt ist, einer Kugelmühle, einerReibmühle,einer Rotationsmühle.Außerdemfördertdie Teilchengröße der anorganischenPulver im Nanometer- bis Submikrometer-Bereich die Phasenumwandlungin Richtung auf die fertige Apatit-Struktur, die begleitet ist voneiner Aushärtungdes cHA. Es wurde jedoch gefunden, dass die Messung der Aushärtungszeit(ISO 1566) mit steigender Carbonat-Konzentration zunimmt von 5 bis20 min für < 10 % Carbonat biszu 120 bis 150 min für ≥ 30 % Carbonat.
    [0048] DieErfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, die jedoch alle nurfür Erläuterungszweckeangegeben sind und die Erfindung keineswegs beschränken sollen.
    [0049] Beispiel1: mit einem Arzneimittel beladene Mikrokapseln, Apatit-Körner EinePulver-Mischung, enthaltend 52,3 g Magnesiumphosphat, 234,05 g Monocalciumphosphatanhydrat,27,2 g Kaliumdihydrogenphosphat, 194,25 g Calciumhydroxid und 35,8g Magnesiumhydroxid, wurde unter Verwendung von Methanol als Verdünnungsmittelzu einer Aufschlämmungverarbeitet. Das Gesamtgewicht des Ausgangspulvers betrug bei dieserStudie 543,6 g, wobei das Ca/P-Verhältnis in der Ausgangspulvermischungauf 1,45 eingestellt wurde. Die Aufschlämmung wurde unter Verwendungeiner Reibmühle10 h lang intensiv gemahlen, wobei man eine durchschnittliche Teilchengröße von 106nm im Durchmesser erhielt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde dann unter Verwendungdes Labor-Fließbett-Reaktors,wie er in 1 dargestelltist, granuliert.
    [0050] Eswurden zwei wässrigeLösungenmit einer vorgegebenen Menge, bezogen auf 30 Gew.-% der anorganischenAusgangspulversmischung, Nahrungsergänzungsmitteln, nämlich vonZinkgluconat und Kupfergluconat, getrennt hergestellt durch Auflösen in einerPhosphat-gepufferten Lösung(PBS). Das Zinkgluconat und das Kupfergluconat sind bekannt alsNahrungsergänzungsmittel,die einen unangenehmen Geschmack haben. Nach etwa 30 min war dasGranulieren beendet, die Pulverkörnchenauf Calciumphosphat-Basis wurden mit der ein Arzneimittel enthaltendenPBS durch weitere Zerstäubungder PBS mit den fluidisierten Pulverkörnchen gemischt. Nach der PBS-Zugabewurde der Wirbelschicht-Reaktor bei Raumtemperatur gehalten unddie Pulverkörnchenwurden 12 min lang kontinuierlich fluidisiert. Die fertigen Pulver-Mikrokapseln wurden gesammelt.Der Einkapselungswirkungsgrad des Zinkgluconats und des Kupfergluconatsinnerhalb der Mikrokapseln wurde bestimmt durch Messung der Konzentrationder Zusätzein den Mikrokapseln durch Atomabsorptionsspektrometrie und er istin der nachstehenden Tabelle 1 angegeben, wobei ein Wirkungsgradvon mehr als 99 % erhalten wurde.
    [0051] Eswurde der direkte Geschmack der eingekapselten Metallgluconate durchorale Verabreichung geprüftund in dem Mund trat kein unangenehmer Geschmack auf im Vergleichzu demjenigen, der bei direkter Verabreichung der Metallgluconateauftrat.
    [0052] EinePulver-Mischung, enthaltend 17,43 g Magnesiummetaphosphat, 117,03g Monocalciumphosphatanhydrat, 40,83 g Kaliumdihydrogenphosphat,116,2 g Calciumhydroxid und 10 g Calciumcarbonat, wurde mit einemLösungsmittel-Gemisch aus Acetonund Ethanol als Verdünnungsmediumzu einer Aufschlämmungverarbeitet. Das Gesamtgewicht des Ausgangspulvers betrug bei dieserStudie 301,5 g, wobei das Ca/P-Verhältnis in der Ausgangspulver-Mischung 1,55 betrug.Die Aufschlämmungwurde unter Verwendung einer Reibmühle 24 h lang intensiv gemahlen,wobei man eine durchschnittliche Teilchengröße von 95 nm im Durchmessererhielt. Das verwendete Calciumcarbonat-Pulver im Nanometer-Maßstab hatteeine Teilchengröße von 7 bis10 nm im Durchmesser.
    [0053] Nachdemdie Aufschlämmunghergestellt worden war, wurde eine geringe Menge Ibuprophen-Pulver zuder Aufschlämmungzugegeben und es wurde schwach gerührt, dann wurde die fertigeAufschlämmungwie in Beispiel 1 granuliert. Nachdem die Aufschlämmung zuKörnchenmit einer Größe von 30bis 150 μmgetrocknet worden war, wurde eine geringe Menge Wasser, das Polyethylenglycol(in einer Menge entsprechend 3 Gew.-%, bezogen auf die fertigenMikrokapseln) enthielt, zerstäubtund mit den fluidisierten Pulverkörnchen gemischt. Das Ibuprophenist bekannt dafür,dass es einen schlechten Geschmack hat und für Patienten schwer direkt oderunter Verwendung einer Kautablette hinunterzuschlucken ist. DasIbuprophen wurde in einer Menge von 10 Gew.-%, bezogen auf die Ausgangspulversmischung,verwendet und das verwendete Wasser wies ein Gewichtsverhältnis zudem Ausgangspulver von 0,2 : 1 auf. Nachdem das Wasser einverleibtworden war, wurden die Ausgangs-Calciumphosphat-Körnchen gehärtet undin eine Apatit-Phase umgewandelt, was durch Röntgenbeugungs-Analyse nachgewiesenwurde, innerhalb eines kurzen Zeitraums von nur etwa 6 min. Daseinzukapselnde Ibuprophen lag in einer Menge von 9,85 % in den fertigenMikrokapseln vor, was einen Einkapselungswirkungsgrad von 99 % anzeigt.Der schlechte Geschmack des reinen Ibuprophens bei der oralen Verabreichungwar mittels der Calciumphosphat-Apatit-Mikrokapseln vollständig verschwunden. DieserTest bestätigte,dass ein wirksamer Geschmacksmaskierungs-Effekt durch die Mikrokapselnerzielt worden war, und die fertigen Mikrokapseln wurden zu einerkleinen Tablette zusammengefügt,die fürdas orale Hinunterschlucken geeignet war.
    [0054] EinePulver-Mischung nach Beispiel 2 wurde zu kugelförmigen Pulverkörnchen verarbeitetmittels des Labor-Fluidisierungs-Reaktors. Ascorbinsäure wurdein einer Menge von 2,2 Gew.-%, bezogen auf die Pulverkörner, inWasser gelöst.Das Pulver : Wasser-Verhältnisbetrug bei diesem Bewertungstest 1 : 0,25. Das Ascorbinsäure enthaltendeWasser wurde mittels eines Düsensprayersin den Wirbelschicht-Reaktor eingesprüht, während die Pulverkörnchen fluidisiertwurden. Die fertigen Ascorbinsäureenthaltenden Apaptit-Mikrokapseln wurden zu einer Tablette von 1500mg zusammengefügtjeweils unter Anwendung eines konventionellen Kompressions-Tablettierverfahrens,wobei jede Tablette etwa 500 mg Mikrokapseln und 50 mg Mg als MgOneben anderen Ingredientien enthielt. Eine Kontrollgruppe von Tablettenwurde hergestellt mit einer Pulvermischung aus rohen (unbehandelten)Mikrokapseln und 2,2 Gew.-% des Ascorbinsäure-Pulvers, bezogen auf dasGewicht der rohen Mikrokapseln, unter Anwendung des gleichen Tablettierverfahrens,wobei die rohen Mikrokapseln in ähnlicherWeise hergestellt wurden wie die mit Arzneimittel beladenen Mikrokapseln,jedoch mit der Ausnahme, dass das Ascorbinsäure enthaltende Wasser durchreines Wasser ersetzt wurde.
    [0055] DerStabilisierungstest wurde durchgeführt durch Inkubieren der Tablettenzusammen mit einer Kontrollgruppe. Die Temperatur wurde auf 40 °C eingestelltund die relative Feuchtigkeit betrug 75 %. Auf den weißen Tablettender Kontrollgruppe traten nach einer Zeitdauer von nur 8 h zahlreichebräunlicheFlecken auf, bei den Tabletten, bei denen Ascorbinsäure in dieMikrokapseln eingearbeitet worden war, blieb das weiße Aussehennach einer mindestens 4-wöchigen Inkubationunveränderterhalten. Dieser Test zeigt eindeutig die Ascorbinsäure an,die bekannt dafürist, dass sie in Gegenwart von Feuchtigkeit und Sauerstoff leichtoxidiert wird, die aber durch Verwendung der erfindungsgemäßen Mikrokapselngut stabilisiert worden war.
    [0056] Eswurde eine Pulver-Mischung mit der Zusammensetzung nach Beispiel2 hergestellt. Vor Durchführungder Granulierung wurde Dextromethorphanhydrobromid in einer Konzentrationvon 30 Gew.-%, bezogen auf das Ausgangspulver, zugegeben und eswurde 30 min lang langsam gerührt.Die resultierende Aufschlämmungwurde dann unter Verwendung einer 1-mm-Düse sprühgetrocknet, wobei Pulverkörnchen miteiner Größe von 10bis 50 μmerhalten wurden. Es wurde eine geringe Menge Wasser hergestellt,die 5 Gew.-% Agar enthielt, und auf die fluidisierten Pulverkörnchen als Überzug aufgesprüht.
    [0057] Dieresultierenden, ein Arzneimittel enthaltenden Mikrokapseln wurdenzu einer verdünntenSuspension weiterverarbeitet und für eine Lagerstudie 7 Tage langbei Raumtemperatur gelagert. Die Testergebnisse zeigten eine geringeFreisetzung des Dextromethorphanhydrobromids während der Zeitdauer der Studieund der Geschmack war nicht bitter. Diese Studie zeigt an, dassdie erfindungsgemäß hergestellteCalciumphosphatapatit-Mikrokapsel in der Lage ist, wirksam als Geschmacksmaskierungshilfsstofffür solcheArzneimittel zu fungieren, die einen unangenehmen Geschmack haben,die aber auch die Produkt-typische Suspension über einen langen Lagerzeitraumhinweg stabil hält.
    [0058] EinePulver-Aufschlämmung,enthaltend 187,2 g Monocalciumphosphatanhydrat (das durch 217,7g Dicalciumphosphat ersetzt sein kann), 15,6 g Natriumdihydrogenphosphat,112,48 g Calciumhydroxid, 23,4 g Calciumcarbonat, wurde in einerEthanol-Aceton-Mischung durch 24-stündiges Mahlen in einer Kugelmühle hergestellt,wobei 4,5 Gew.-%, bezogen auf das Pulver, Polymilchsäure (PLA)zugegeben wurden. Das Ca/P-Verhältnisin dem anorganischen Ausgangspulver wurde auf 1,5 eingestellt. TrockeneKörnchenmit einer Größe in demBereich von 10 bis 150 μmim Durchmesser wurden erhalten durch Verwendung des in 1 dargestellten Wirbelschicht-Reaktors.Eine geringe Menge Wasser wurde in einem Gewichtsverhältnis zudem Ausgangspulver von 0,35 : 1 sofort mit den aufgewirbelten Pulverkörnchen gemischt.Innerhalb von etwa 15 min nach der Wasser-Zugabe zu den Körnchen trateine Apatit-Phaseauf. Das fertige Mikrokugel-Compositmaterial wies eine Nanostruktur-Morphologie auf miteiner Korngröße in derGrößenordnungvon 100 bis 150 nm, die im Wesentlichen chemisch und strukturell ähnlich istderjenigen von biologischem Apatit. Die Polymer-Komponente, dieebenfalls biologisch abbaubar ist, simuliert den Gehalt an organischemMaterial in den Knochengeweben bei Menschen und Wirbeltieren. DiePoren-Analyse des Compositmaterials, bestimmt durch Anwendung desBET-Absorptionsverfahrens, ergab eine Porengrößenverteilung, die überwiegendin dem Bereich von 1 bis 200 nm lag.
    [0059] Eswurden eine Reihe von Pulver-Mischungen, die festgelegte Mengenvon 108,85 g Dicalciumphosphatanhydrat, 93,6 g Monocalciumphosphatanhydrat,31,2 g Natriumdihydrogenphosphat, 91,02 g Calciumhydroxid und 29,17g Magnesiumhydroxid enthielten, mit Aceton als Verdünnungsmediumzu einer Aufschlämmungverarbeitet. Das Gesamtgewicht des Ausgangspulvers betrug bei dieserStudie 358,84 g, wobei das Ca/P-Verhältnis in der Ausgangspulvermi schungauf 1,35 eingestellt wurde. Zu der Aufschlämmung wurde Polymilchsäure (PLA)-Polymerjeweils in einer Menge von 0,1, 0,3, 0,5, 1,2, 3,5 und 7 Gew.-%,bezogen auf das Gesamtgewicht des Pulvers, zugegeben. Die Aufschlämmung wurdeunter Verwendung einer Kugelmühle24 h lang intensiv gemahlen, wobei man eine durchschnittliche Teilchengröße von 330nm im Durchmesser erhielt.
    [0060] DieAufschlämmungwurde sprühgetrocknetunter Bildung von Körnchenmit einer Größe von 5bis 50 μmunter Verwendung des Wirbelschicht-Reaktors, wie er in 1 dargestellt ist, es wurdeeine geringe Menge Wasser mit einem Gewichtsverhältnis zu dem Ausgangspulvervon 0,35 : 1 sofort mit den aufgewirbelten Pulverkörnchen gemischt.Nach 30- bis 60-minütigerInkubation bei Umgebungstemperatur konnte, je nach Menge des PLA-Polymers,eine Apatit-Phasenachgewiesen werden. Je höherdie Konzentration an PLA war, umso länger war die Zeit für die Bildungder Apatit-Phase. Es wurde gefunden, dass für eine Polymer-Konzentrationvon unter 0,5 Gew.-% eine bestimmte Menge an zerbrochenen Körnchen festgestelltwurde, wenn eine starke Fluidisierung durchgeführt wurde, beispielsweise für mehr als20 min nach der Zugabe von Wasser. Dies zeigt, dass die Fluidisierungszeitverkürztwerden muss, wenn die Polymer-Konzentration unter 0,5 Gew.-% liegt.
    [0061] EinePulver-Mischung, enthaltend 155,1 g Tricalciumphosphat, 351 g Monocalciumphosphatanhydrat, 54,4g Kaliumdihydrogenphosphat, 229,4 g Calciumhydroxid und 50 g Calciumcarbonat,wurde mit Aceton als Verdünnungsmediumzu einer Aufschlämmungverarbeitet. Das Gesamtgewicht des Ausgangspulvers betrug 839,9g bei dieser Studie, wobei das Ca/P-Verhältnis in der Ausgangspulvermischungauf 1,50 eingestellt wurde. Zu der Aufschlämmung wurde Polyethylenglycol(PEG)-Polymer in einer Menge von 7 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewichtdes Pulvers, zugegeben. Die Aufschlämmung wurde unter Verwendungeiner Kugelmühle24 h lang intensiv gemahlen, wobei man eine durchschnittliche Teilchengröße von 210nm im Durchmesser erhielt.
    [0062] DieAufschlämmungwurde sprühgetrocknetunter Bildung von Körnchenmit einer Größe von 30bis 250 μmunter Verwendung des Wirbelschicht-Reaktors, wie er in 1 dargestellt ist, es wurdeeine geringe Menge Wasser in einem Gewichtsverhältnis zu dem Ausgangspulvervon 0,45 : 1 sofort mit den fluidisierten Pulverkörnchen gemischt.In dem resultierenden Mikrokugel-Compositmaterialkonnte eine Apatit-Phase nach 30-minütiger Inkubation bei Umgebungsbdingungennachgewiesen werden. Es dauerte jedoch etwa 2 h, um die Phasenumwandlungdes Mikrokugel-Compositmaterials in Apatit zu vervollständigen,wenn die Körnchen gesammeltund bei Umgebungsbdingungen gelagert wurden. Die Einarbeitung desCalciumcarbonats in die fertigen Apatit-Körner zeigt, dass die fertigenApatit-Körnereinen Typ eines carbonathaltigen Calcium-Defizit-Apatits darstellen.Das resultierende Mikrokugel-Compositmaterialaus Apatit-Körnernund Polymer wurde in einem Ofen weiter getrocknet für eine Zeitspannevon 24 h, um restliches Wasser zu entfernen.
    [0063] Diein den Beispielen 5 bis 7 hergestellten rohe Mikrokugel-Compositmaterialienkönnenals Trägerfür dieArzneimittel-Mikroeinkapselung verwendet werden durch Inkontaktbringeneiner Lösungdes Arzneimittels mit den rohen Mikrokugel-Compositmaterialien unddurch Entfernen des Lösungsmittelsaus der Lösungder Mikrokugel-Compositmaterialien durch Verdampfen. Vorzugsweisewird die Lösungdurch Zerstäubenin die Mikrokugel-Compositmaterialien, die in dem in 1 dargestellten Reaktorfluidisiert werden, eingeführt.
    [0064] Eingrünes(rohes) Mikrokugel-Compositmaterial (mit einer Kaliumcarbonat-Konzentration von10 %), das 20 Gew.-% Polyethylenglycol (FCC-Qualität der FirmaUnion Carbide, USA) enthielt, wurde durch Sprühtrocknen hergestellt. Dasgrüne Mikrokugel-Compositmaterialwurde in einer Menge von etwa 0,5 g in einer Düse mit einem Durchmesser von10 mm aus rostfreiem Stahl und anschließendes uniaxiales fressen mit1 MPa gepresst. Es wurden dünnePellets gebildet und die relative Dichte der Pellets betrug etwa54 bis 56 %. Die Pellets waren weiß, wenn sie mit einer Nadeleingedrücktwurden, die zur Bestimmung der Verfestigungszeit verwendet wurde.Die Pellets wurden in einem Inkubator mit einer relativen feuchtigkeitvon 100 % bei 37 °Cgelagert und die Pellets härtetennach 20 bis 30 min in dem Inkubator aus.
    [0065] Eingrünes(unbehandeltes) Mikrokugeln-Compositmaterial, das 5 Gew.-% Poly(milchsäure-co-glycolsäure) (PLGA)enthielt, wurde hergestellt durch Sprühtrocknen. Dann wurden 5 %(bezogen auf das Gesamtgewicht der getrockneten Mikrokugeln nachdem Einkapseln) Fluorescein-Farbstoff (Natrium-Derivate, JT BakerChemicals Co., USA), gelöstin Wasser, als Modell-Arzneimittel (ein Bilderzeugungsmittel) langsamzu dem hergestellten grünenMikrokugel-Compositmaterialunter ausreichendem Mischen zugegeben. Nach dem in Beispiel 8 beschriebenenVerfahren wurden Pellets hergestellt. Die Pellets mit einem Durchmesservon 10 mm und einer Dicke von 0,5 mm wurden einer Freisetzungsstudieunterzogen durch Eintauchen in eine Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung (PBSbei pH 7,4) bei einem konstanten Gewichts/Volumen-Verhältnis vonPellet zu PBS von 0,5 mg/ml. Die gesamten flüssigen Proben wurden herausgenommenund auf periodische Weise wieder mit der gleichen Menge eingefüllt. DieKonzentration des Modell-Arzneimittels in der überstehenden Flüssigkeitwurde durch UV-sichtbares Licht-Spektroskopie bestimmt. Die Freisetzungskinetikensind in der 5 für die ersten7 Tage erläutert;es wurde jedoch eine anhaltende Freisetzung über 2 Monate festgestellt. Zusätzlich wurdeauch das Freisetzungsverhalten währendder ersten 7 Tage fürdie Pellets bestimmt, die aus Mikrokugeln hergestellt wurden, diekein Polymer enthielten. Es wurde eine anhaltende Freisetzung für eine kürzere Zeitdauervon nur etwa 20 Tagen als bei den Pellets mit Polymer festgestellt.Der anfäng licheBooster-Effekt, der füreinige medizinische Anwendungen nachteilig ist, kann in einem beträchtlichenUmfang vermindert (oder eingestellt werden), wenn die Polymerphaseeingearbeitet wird, was, wie angenommen wird, ein Membraneffektist, der die anfänglicheschnelle Freisetzung des eingekapselten Modell-Arzneimittels verhindert.
    [0066] Nachdem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurde eine kolloidaleSuspension hergestellt, jedoch mit der Ausnahme, dass 10 % Polyethylenglycoleingearbeitet wurden. 5 % Amethopterin (Sigma, USA) als Modell-Arzneimittel,gelöstin Wasser (bezogen auf das Gesamtgewicht des Feststoffgehaltes derSuspension nach der Arzneimittel-Zugabe) wurden dann in die Suspensiongegeben und sofort wurde ein Emulgierverfahren durchgeführt. Dasresultierende Mikrokugel-Compositmaterial wurde nach der Vakuumverdampfungdurch ein Filterpapier abgetrennt und in einem Inkubator bei 80bis 100 % relativer Feuchtigkeit 16 h lang bei 40 °C gelagert.Das Amethopterin-enthaltende Mikrokugel-Compositmaterial mit einemDurchmesser von 50 bis 200 μmwurde gesammelt und einer Arzneimittel-Freisetzungsstudie unterzogenunter Anwendung eines Verfahrens, wie es in Beispiel 9 beschriebenist. Es wurde eine anhaltende Freisetzung mit einem Verhalten ähnlich demjenigendes Compositmaterials mit Polymer in der 5 übereine Zeitspanne von 2 Wochen nachgewiesen.
    [0067] Nachdem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurde eine kolloidaleSuspension hergestellt, in die 5 % PLGA (85/15) (ein Coplymer, bestehendaus 85 % Polymilchsäureund 15 % Polyglycolsäure)eingearbeitet wurde. Dann wurden 5 % (bezogen auf das Gesamtgewichtdes Feststoffgehaltes der Suspen sion nach der Arzneimittel-Zugabe)Rinderserumalbumin (BSA, Sigma, USA) als Modell-Arzneimittel zuder Suspension zugegeben und sofort wurde ein Emulgierverfahrendurchgeführtmit einer niedrigen Rotationsgeschwindigkeit. Das resultierende,mit Protein beladene Mikrokugel-Compositmaterial wurde sprühgetrocknetund einer Arzneimittel-freisetzungsstudie unterzogen. Nach 24-stündiger Freisetzungin eine Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung (PBS) bei pH 7,4 wurdedie resultierende überstehendeflüssigkeitabgezogen und durch UV-sichtbares Spektrum-Spektroskopie bei einemExtinktions-Peak von 220 nm untersucht. Es wurde ein geringer oder keinbeträchtlicherUnterschied in Bezug auf das UV-sichtbare Spektrum zwischen der überstehendenFlüssigkeitund einem rohen (unbehandelten) PBS festgestellt, was auf eine Konformations-Retentiondes BSA hinweist. Dies zeigt nach den Angaben in der Literatur außerdem eineausreichende Retention der Protein-Aktivität an.
    权利要求:
    Claims (62)
    [1] Stabile und geschmacksmaskierte pharmazeutischeDosierungsform, die umfasst poröseApatit-Körner undein in die Poren der Körnereingeschlossenes Arzneimittel, wobei die Körner eine Größe von 0,1bis 1000 μmhaben und die Poren der Körnereine Öffnungvon 0,5 bis 300 nm aufweisen.
    [2] Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, dieaußerdemein wasserlöslichesPolymer umfasst, das in Poren der Körner in einer Menge von 0,1bis 10 %, bezogen auf das Gewicht der Körner, eingeschlossen ist.
    [3] Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, beider die Körnereine Größe von 1bis 300 μm haben.
    [4] Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, beider die Poren eine Öffnungvon 1 bis 200 nm aufweisen.
    [5] Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, beider die Körnereine spezifische Oberflächengröße von 32bis 58 m2/g aufweisen.
    [6] Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1, beider das in die porösenApatit-Körnereingeschlossene Arzneimittel in einer Menge von 0,1 bis 45 %, bezogenauf das Gewicht der Körner,vorliegt.
    [7] Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 6, inder das in die porösenApatit-Körnereingeschlossene Arzneimittel in einer Menge von 1 bis 30 %, bezogenauf das Gewicht der Körner,vorliegt.
    [8] Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 2, inder das wasserlöslichePolymer ausgewähltist aus der Gruppe, die besteht aus Chitosan, Gelatine, Agar, Cellulose,Chitin, Stärke,Dextrin, Cyclodextrin, Polymilchsäure, Polyaminosäure, Polyethylenglycol,Polyacrylaten, Hyaluronsäure,Polyvinylalkohol, Povidon und Mischungen davon.
    [9] Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 8, inder das wasserlöslichePolymer Cellulose, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol oder Povidonist.
    [10] Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1,in der die Apatit-Körner einCa : P Molverhältnis von1,1 bis 2,1 aufweisen.
    [11] Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 10,in der die Apatit-Körner einCa : P-Molverhältnis von1,3 bis 1,60 aufweisen.
    [12] Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 10oder 11, in der die Apatit-KörnerCarbonat in einer Menge von 0,1 bis 40 %, bezogen auf das Gewichtder Körner,enthalten.
    [13] Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1,in der das Arzneimittel ein Peptid, ein Protein, ein Enzym, DNA,RNA, ein Nahrungsergänzungsmittel,ein entzündungshemmendesArzneimittel, ein antibiotisches Arzneimittel, ein Antihistamin-Arzneimittel,ein antibakterielles Arzneimittel, ein Antifungi-Arzneimittel, Dekongestations-Arzneimittel,ein Antidepressivum, ein antipsychotisches Arzneimittel, ein antiviralesArzneimittel, ein antionkolytisches Arzneimittel, ein Impfstoff,ein antiepileptisches Arzneimittel, ein Antiasthma-Arzneimittel,ein Antioxidans oder ein Pflanzen- bzw. Kräuterextrakt ist.
    [14] Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1,in der das Arzneimittel ausgewähltist aus einer Gruppe, die besteht aus Zinkgluconat, Kupfergluconat,Carbinoxzminemaleat, Dextromethorphanhydrobromid, Glycerylguajacolat,Pseudoephedrinhydrochlorid, Triprolidrinhydrochlorid, Acetaminophen,Aspirin, Ibuprophen, Dexibuprophenlysinat, Naproxen, Ketoprofen,Lactam, Chinolon, Macrolid oder Salzen davon, Loperamid, Famotidin,Ranitidin, Cimetidin oder Salzen davon, Ibersartan, Captopril, Lisinopriloder Salzen davon, Nefzodon, Buspiron oder Salzen davon, Chlorpheniramin,Astemizol, Pseudoephedrin, Medicon, Anpirin, Actirin, Nidolin, Ascorbinsäure, Hydrocortison,5-Fluorouracil,Cis-platin, Paclitaxel, Ampicilin, Cefadroxil, Clindamycin, Neomycin,Nystatin, Polyphenol, Hydrochinon und Retinal A.
    [15] Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 14,in der das Arzneimittel Zinkgluconat, Kupfergluconat, Aspirin, Iboprophenoder Ascorbinsäureist.
    [16] Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 1,die außerdemumfasst ein biokompatibles Polymer, wobei die porösen Apatit-Körner durchdas biokompatible Polymer gebunden sind unter Bildung eines Mikrokugel-Compositmaterialsmit einer Größe von 0,5bis 1000 μm.
    [17] Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 16,in der das biokompatible Polymer in einer Menge von 0,5 bis 30 %,bezogen auf das Gewicht der Körner,vorliegt.
    [18] Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 16,in der das biokompatible Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe, diebesteht aus Polymilchsäure,Polyglycolsäure,Poly(milchsäure-co-glycolsäure), Polyanhydraten,Polyethylenglycol, Polyethylenoxid, Polyacrylaten, Polymethacrylaten,Dextran, Polysacchariden, Hyaluronsäure und einer Mischung davon.
    [19] Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 18,in der das biokompatible Polymer Polymilchsäure, Polyethylenglycol oderPoly(milchsäure-co-glycolsäure) ist.
    [20] Verfahren zur Herstellung einer stabilen und geschmacksmaskiertenpharmazeutischen Dosierungsform, das die folgenden Stufen umfasst: a)Mischen von Teilchen aus einer Calciumquelle und Teilchen aus einerPhosphatquelle in einem nicht-wässrigenflüssigenMedium und gegebenenfalls Mahlen der resultierenden Mischung, sodasseine Aufschlämmungein Ca/P-Verhältnisvon 1,1 bis 2,1 aufweist und die darin suspendierten Teilchen eineGröße von 0,01 bis20 μm haben; b)Zugeben eines in dem nicht-wässrigenflüssigenMedium löslichenArzneimittels zu der Aufschlämmung; c)Granulieren der Aufschlämmung; d)Zugeben einer wässrigenLösungeines Arzneimittels oder einer Arzneimittel-freien wässrigenLösungzu den in der Stufe (c) erhaltenen Körnchen; und e) Rühren oderFluidisieren der benetzten Körnchen,sodass poröseApatit-Körner gebildetwerden, wobei das Arzneimittel in den Poren der Körner eingeschlossenwird, wobei die Körnereine Größe von 0,1bis 1000 μm habenund die Poren der Körnereine Öffnungvon 0,5 bis 300 nm aufweisen, wobei die Stufe (b) weggelassenwerden kann, wenn die wässrigeLösungdes Arzneimittels in der Stufe (d) den in der Stufe (c) erhaltenenKörnchenzugegeben wird.
    [21] Verfahren nach Anspruch 20, worin die Stufe (a)außerdemumfasst das Mischen von Teilchen aus einer Carbonatquelle zusammenmit Teilchen aus einer Calciumquelle und einer Phosphatquelle ineiner Menge von 0,1 bis 40 %, bezogen auf das Gesamtgewicht derTeilchen aus der Calciumquelle und der Phosphatquelle.
    [22] Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin das nicht-wässrige flüssige Mediumin der Stufe (a) ausgewähltwird aus der Gruppe, die besteht aus Methanol, Ethanol, 1-Propanol,2-Propanol, Aceton, Methylethylketon, Toluol, Ethylacetat, Butylacetatund einer Mischung davon.
    [23] Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin die Phosphatquellein der Stufe (a) ausgewähltwird aus der Gruppe, die besteht aus Magnesiumphosphat, Monocalciumphosphatanhydrat,Dicalciumphosphatanhydrat, Tricalciumphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat,Natriumdihydrogenphosphat und einer Kombination davon.
    [24] Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin die Calciumquellein der Stufe (a) ausgewähltwird aus der Gruppe, die besteht aus Calciumhydroxid, Calciumchlorid,Calciumcarbonat und einer Kombination davon.
    [25] Verfahren nach Anspruch 21, worin die Carbonatquellein der Stufe (a) ausgewähltwird aus der Gruppe, die besteht aus Calciumbicarbonat oder Natriumbicarbonatoder Kaliumbicarbonat und einer Kombination davon.
    [26] Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin die Mischungder Teilchen ein Ca/P-Molverhältnisvon 1,1 bis 2,1 aufweist.
    [27] Verfahren nach Anspruch 26, worin die Mischung derTeilchen ein Ca/P-Molverhältnis von1,3 bis 1,60 aufweist.
    [28] Verfahren nach Anspruch 26, worin das Arzneimittelin der Stufe (b) und das Arzneimittel in der Stufe (d) in einerMenge von 0,1 bis 45 %, bezogen auf das Gewicht der in der Stufe(e) gebildeten Körner,vorliegen.
    [29] Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin das Granulierenin der Stufe (c) das Zerstäubender Aufschlämmungund das Trocknen des resultierenden Aerosols umfasst.
    [30] Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin die wässrige Lösung desArzneimittels in der Stufe (d) auf die in der Stufe (c) erhaltenenKörnchenunter Rührenoder Fluidisieren aufgesprühtwird.
    [31] Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin die Arzneimittel-freiewässrigeLösungin der Stufe (d) auf die in der Stufe (c) erhaltenen Körnchen unterRührenoder Fluidisieren aufgesprühtwird, wobei die Arzneimittel-freie wässrige Lösung Wasser, eine Phosphat-gepuffertewässrigeLösungoder eine HanK-Lösungist.
    [32] Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin das inder wässrigenLösungdes Arzneimittels und in der Arzneimittel-freien wässrigenLösungenthaltene Wasser in der Stufe (d) zu den in der Stufe (c) erhaltenen Körnchen ineinem Gewichtsverhältnisvon Wasser zu Teilchen-Mischung von 0,05 : 1 bis 0,30 : 1 zugegeben wird.
    [33] Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin die wässrige Lösung desArzneimittels und die Arzneimittel-freie wässrige Lösung in der Stufe (d) außerdem umfasstein wasserlöslichesPolymer in einer Menge von 0,1 bis 10 %, bezogen auf das Gewichtder Teilchen-Mischung.
    [34] Verfahren nach Anspruch 33, in der das wasserlösliche Polymerausgewähltwird aus der Gruppe, die besteht aus Chitosan, Gelatine, Agar, Cellulose,Chitin, Stärke,Dextrin, Cyclodextrin, Polymilchsäure, Polyaminosäure, Polyethylenglycol,Polyacrylaten, Hyaluronsäure,Polyvinylalkohol, Povidon und einer Mischung davon.
    [35] Verfahren nach Anspruch 34, worin das wasserlösliche PolymerCellulose, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol oder Providon ist.
    [36] Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin die Stufe(a) außerdemumfasst das Mischen eines biokompatiblen Polymers mit den Teilchenin Einer Menge von 0,5 bis 30 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Teilchenin dem nicht-wässrigenflüssigenMedium, wobei das biokompatible Polymer in dem nicht-wässrigen flüssigen Mediumlöslichist, sodass die in der Stufe (e) gebildeten porösen Apatit-Körner durchdas biokompatible Polymer gebunden wer dem zur Bildung eines Mikrokugel-Compositmaterialsmit einer Größe von 0,5bis 1000 μm.
    [37] Verfahren nach Anspruch 36, worin das biokompatiblePolymer ausgewähltwird aus der Gruppe, die besteht aus Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Poly(milchsäure-co-glycolsäure), Polyanhydraten,Polyethylenglycol, Polyethylenoxid, Polyacrylaten, Polymethacrylaten,Dextran, Polysacchariden, Hyaluronsäure und einer Mischungen davon.
    [38] Verfahren nach Anspruch 37, worin das biokompatiblePolymer Polymilchsäure,Polyethylenglycol oder Poly(milchsäure-co-glycolsäure) ist.
    [39] Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, das außerdem umfasst(f) das Trocknen der in der Stufe (e) erhaltenen porösen Apatit-Körner.
    [40] Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, worin das Arzneimittelin der Stufe (b) und das Arzneimittel in der Stufe (d) ein Peptid,ein Protein, ein Enzym, DNA, RNA, ein Nahrungsergänzungsmittel,ein entzündungshemmendesArzneimittel, ein antibiotisches Arzneimittel, ein Antihistamin-Arzneimittel,ein antibakterielles Arzneimittel, ein Antifungi-Arzneimittel, einDekongestations-Arzneimittel, ein Antidepressivum, ein antipsychotischesArzneimittel, ein antivirales Arzneimittel, ein anti-onkolytischesArzneimittel, ein Impfstoff, ein antiepileptisches Arzneimittel,ein Antiasthma-Arzneimittel, ein Antioxidans oder ein Pflanzen-bzw. Kräuterextraktist.
    [41] Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 20oder 21, worin das Arzneimittel in der wässrigen Lösung in der Stufe (d) Zinkgluconat,Kupfergluconat, Zinksalze, Kupfersalze, Eisensalze, Ascorbinsäure, ein Peptid,ein Protein, ein Enzym, DNA, RNA, ein Nahrungsergänzungsmittel,ein entzündungshemmendesArzneimittel, ein antibiotisches Arzneimittel, ein Antihistamin-Arzneimittel,ein antibakterielles Arzneimittel, ein Antifungi-Arzneimittel, einDekongestations-Arzneimittel, ein Antidepressivum, ein antipsychotisches Arzneimittel,ein antivirales Arzneimittel, ein anti-onkolytisches Arzneimittel,ein Impfstoff, ein antiepileptisches Arzneimittel, ein Antiasthma-Arzneimittel,ein Antioxidans, wasserlöslicheVitamine oder ein Pflanzen- bzw. Kräuterextrakt ist.
    [42] Pharmazeutische Dosierungsform nach Anspruch 20oder 21, worin das in dem nicht-wässrigen flüssigen Medium in der Stufe(b) löslicheArzneimittel Ibuprophen, Aspirin, ein Nahrungsergänzungsmittel,ein entzündungshemmendesArzneimittel, ein antibiotisches Arzneimittel, ein Antihistamin-Arzneimittel,ein antibakterielles Arzneimittel, ein Antifungi-Arzneimittel, einDekongestations-Arzneimittel, ein Antidepressivum, ein antipsychotischesArzneimittel, ein antivirales Arzneimittel, ein anti-onkolytischesArzneimittel, ein antiepileptisches Arzneimittel, ein Antiasthma-Arzneimittel,ein Antioxidans, öllösliche Vitamineoder ein Pflanzen- bzw. Kräuter-Extraktist.
    [43] Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischenDosierungsform, das die folgenden Stufen umfasst: A) Mischenvon Teilchen aus einer Calciumquelle und Teilchen aus einer Phosphatquellein einem nicht-wässrigenflüssigenMedium und gegebenenfalls Mahlen der resultierenden Mischung, sodassdie Aufschlämmung einCa/P-Verhältnisvon 1,1 bis 2,1 aufweist und die darin suspendierten Teilchen eineGröße von 0,01bis 100 μmaufweisen; B) Granulieren der Aufschlämmung; C) Zugeben einerwässrigenLösungzu den in der Stufe (B) erhaltenen Körnchen; D) Rühren oderFluidisieren der benetzten Körnchen,sodass poröseApatit-Körner gebildetwerden, wobei die Körnereine Größe von 0,1bis 1040 μmhaben und die Poren der Körnereine Öffnungvon 0,5 bis 300 nm aufweisen; E) Zugeben eines Arzneimittelsin Form einer Lösungzu den in der Stufe (D) erhaltenen porösen Apatit-Körnern; und F)Trocknen der in der Stufe (E) erhaltenen Lösung, sodass das Arzneimittelin den Poren der Körnereingeschlossen wird.
    [44] Verfahren nach Anspruch 43, worin die Stufe (A)außerdemumfasst das Vermischen von Teilchen aus einer Carbonatquelle mitTeilchen aus einer Calciumquelle und einer Phosphatquelle in einerMenge von 0,1 bis 40 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Teilchenaus der Calciumquelle und der Phosphatquelle.
    [45] Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, worin das nicht-wässrige flüssige Mediumin der Stufe (A) ausgewähltwird aus der Gruppe, die besteht aus Methanol, Ethanol, 1-Propanol,2-Propanol, Aceton, Methylethylketon, Toluol, Ethylacetat, Butylacetatund einer Mischung davon.
    [46] Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, worin die Phosphatquellein der Stufe (A) ausgewähltwird aus der Gruppe, die besteht aus Magnesiumphosphat, Monocalciumphosphatanhydrat,Dicalciumphosphatanhydrat, Tricalciumphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat,Natriumdihydrogenphosphat und einer Kombination davon.
    [47] Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, worin die Calciumquellein der Stufe (A) ausgewähltwird aus der Gruppe, die besteht aus Calciumhydroxid, Calciumchlorid,Calciumcarbonat und einer Kombination davon.
    [48] Verfahren nach Anspruch 44, worin die Carbonatquellein der Stufe (A) ausgewähltwird aus der Gruppe, die besteht aus Calciumbicarbonat oder Natriumbicarbonatoder Kaliumbicarbonat und einer Kombination davon.
    [49] Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, worin die Mischungder Teilchen aus der Calciumquelle und der Phosphatquelle ein Ca/P-Molverhältnis von1,1 bis 2,1 aufweist.
    [50] Verfahren nach Anspruch 49, worin die Mischung derTeilchn aus der Calciumquelle und der Phosphatquelle ein Ca/P-Molverhältnis von1,3 bis 1,60 aufweist.
    [51] Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, worin das Granulierenin der Stufe (B) das Zerstäubender Aufschlämmungund das Trocknen des resultierenden Aerosols umfasst.
    [52] Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, worin die wässrige Lösung inder Stufe (C) auf die in der Stufe (B) erhaltenen Körnchen unterführenoder Fluidisieren aufgesprühtwird.
    [53] Verfahren nach Anspruch 52, worin die wässrige Lösung inder Stufe {C) Wasser, eine Phosphat-gepufferte wässrige Lösung oder eine HanK-Lösung ist.
    [54] Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, worin das Wasser,das in der wässrigenLösungenthalten ist, in der Stufe (C) den in der Stufe (B) resultierendenKörnchenin einem Gewichtsverhältnisvon Wasser : Teilchen-Mischung von 0,05 : 1 bis 0,30 : 1 zugegebenwird.
    [55] Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, worin die wässrige Lösung inder Stufe (C) außerdemumfasst ein wasserlöslichesPolymer in einer Menge von 0,1 bis 10 %, bezogen auf das Gewichtder Teilchen-Mischung.
    [56] Verfahren nach Anspruch 55, worin das wasserlösliche Polymerausgewähltwird aus der Gruppe, die besteht aus Chitosan, Gelatine, Agar, Cellulose,Chitin, Stärke,Dextrin, Cyclodextrin, Polymilchsäure, Polyaminosäure, Polyethylenglycol,Polyacrylaten, Hyaluronsäure,Polyvinylalkohol, Povidon und einer Mischung davon.
    [57] Verfahren nach Anspruch 56, worin das wasserlösliche PolymerCellulose, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol oder Povidon ist.
    [58] Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, worin die Stufe(A) außerdemumfasst das Mischen eines biokompatiblen Polymers mit den Teilchenin einer Menge von 0,5 bis 30 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Teilchenin dem nicht-wässrigenflüssigenMedium, wobei das biokompatible Polymer in dem nicht-wässrigen flüssigen Mediumlöslichist, sodass die in der Stufe (D) gebildeten porösen Apatit-Körner durchdas biokompatible Polymer gebunden werden unter Bildung eines Mikrokugel-Compositmaterialsmit einer Größe von 0,5 bis1000 μm.
    [59] Verfahren nach Anspruch 58, worin das biokompatiblePolymer ausgewähltwird aus der Gruppe, die besteht aus Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Poly(milchsäure-co-glycolsäure), Polyanhydraten,Polyethylenglycol, Polyethylenoxid, Polyacrylaten, Polymethacrylaten,Dextran, Polysacchariden, Hyaluronsäure und einer Mischung davon.
    [60] Verfahren nach Anspruch 59, worin das biokompatiblePolymer Polymilchsäure,Polyethylenglycol oder Poly(milchsäure-co-glycolsäure) ist.
    [61] Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, das außerdem umfasst(D') das Trocknender in der Stufe (D) erhaltenen porösen Apatit-Körner.
    [62] Verfahren nach Anspruch 43 oder 44, worin das Arzneimittelin der Stufe (E) ein Peptid, ein Protein, ein Enzym, DNA, RNA, einNahrungsergänzungsmittel,ein entzündungshemmendesArzneimittel, ein antibiotisches Arzneimittel, ein Antihistamin-Arzneimittel,ein antibakterielles Arzneimittel, ein Antifungi-Arzneimittel, ein Dekongestations-Arzneimittelein Antidepressivum, ein antipsychotisches Arzneimittel, ein antiviralesArzneimittel, ein anti-onkolytisches Arzneimittel, ein Impfstoff,ein antiepileptisches Arzneimittel, ein Antiasthma-Arzneimittel, einAntioxidans oder ein Pflanzen- bzw. Kräuterextrakt ist.
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    FR2852243A1|2004-09-17|
    US20040180091A1|2004-09-16|
    KR100613623B1|2006-08-17|
    KR20040081383A|2004-09-21|
    JP2004277422A|2004-10-07|
    CN100377745C|2008-04-02|
    GB2399499B|2006-12-27|
    TW200503779A|2005-02-01|
    CN1530138A|2004-09-22|
    GB2399499A|2004-09-22|
    JP4077803B2|2008-04-23|
    GB0405171D0|2004-04-07|
    TWI268781B|2006-12-21|
    AU2004200996B2|2005-08-25|
    AU2004200996A1|2004-09-30|
    CA2460306A1|2004-09-13|
    CA2460306C|2010-02-02|
    FR2852243B1|2008-08-08|
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    US8182831B2|2012-05-22|
    引用文献:
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    2004-12-09| OP8| Request for examination as to paragraph 44 patent law|
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